Sindrome Di Kallmann: Una Guida Completa

Concetti salienti

• La Sindrome di Kallmann è una patologia con un’incidenza stimata di 1 su 30.000 maschi e di 1 su 120.000 femmine.¹‍
• Fino al 15% dei pazienti con Sindrome di Kallmann può andare incontro a guarigione spontanea.
• Si registrano trattamenti efficaci per la fertilità nei pazienti con Sindrome di Kallmann, con percentuali di gravidanze spontanee pari a circa il 40% a seguito di un trattamento adeguato.
• Nel Regno Unito spesso si interviene tardi, a causa di una certa riluttanza dei medici a discutere di ipogonadismo, che genera ritardi e intralcia il percorso terapeutico.
• Una diagnosi precoce e il tempestivo avvio del trattamento sono cruciali, in quanto migliorano notevolmente gli esiti clinici e la qualità della vita delle persone con Sindrome di Kallmann.

Cos’è la Sindrome di Kallmann?

La Sindrome di Kallmann (KS), nota anche come ipogonadismo con anosmia, è una rara malattia genetica causata da un deficit di produzione di ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), l’ormone chiave della funzione riproduttiva in entrambi i sessi.^1,2 Se non viene trattata per tempo, la Sindrome di Kallmann può portare al mancato o parziale sviluppo dei genitali e dei caratteri sessuali secondari e all’infertilità.

Le due manifestazioni cliniche della Sindrome di Kallmann su cui ci si basa per la diagnosi sono:

1. Ritardo puberale / mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari nel corso della pubertà.
2. La ridotta capacità o addirittura la completa incapacità di percepire gli odori.

L’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) stimola la secrezione dell’ormone luteinizzante (LH ) e dell’ormone follicolo stimolante (FSH) da parte della ghiandola pituitaria del cervello. Negli uomini questi ormoni stimolano la produzione di testosterone nei testicoli, mentre nelle donne inducono la produzione ovarica di estrogeni e progesterone.³

Un deficit di GnRH si associa a un normale senso dell’olfatto in circa il 40% delle persone colpite, e nel 60% dei casi circa a una ridotta capacità di percepire gli odori. La diagnosi di Sindrome di Kallmann viene formulata solo in presenza di deficit parziale o totale dell’olfatto (anosmia).⁴

Qual è l’incidenza della Sindrome di Kallmann?

La Sindrome di Kallmann è più frequente negli uomini che nelle donne: stando ai dati, colpisce circa 1 uomo su 30.000 e 1 donna su 120.000.¹ È importante differenziare la Sindrome di Kallmann da un’altra condizione strettamente correlata, l’ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico normosmico (nIHH): anch’essa causa problemi durante lo sviluppo e la pubertà, ma non influisce sulla capacità di percepire gli odori.⁴

Come si arriva alla diagnosi di Sindrome di Kallmann?

Come si possono distinguere queste due condizioni identiche sul piano clinico? Generalmente la diagnosi di Sindrome di Kallmann viene effettuata da un endocrinologo a cui ci si rivolge a causa dell’evidente assenza di segni di maturazione sessuale del paziente in fase puberale. Tuttavia, la presenza di segni clinici quali testicoli ritenuti o micropene nell’infanzia può fare anticipare le indagini diagnostiche.^1,2

Un endocrinologo può confermare la diagnosi attraverso un esame clinico, analisi del sangue, diagnostica per immagini e il sistema di stadiazione dello sviluppo puberale secondo Tanner (un collaudato metodo diagnostico di cui ci si avvale in endocrinologia per stabilire il grado di sviluppo di determinate caratteristiche sessuali). In alcuni casi, per agevolare la diagnosi delle diverse forme di questa malattia possono essere necessari test genetici. ⁵

Sintomi della Sindrome di Kallmann

Fin dalla nascita nei maschi si possono manifestare testicoli ritenuti o micropene, entrambi segni precoci della malattia. Tuttavia, i sintomi più evidenti normalmente insorgono durante la pubertà a causa della mancata maturazione sessuale.^1,2,5

Sintomi nei pazienti di sesso maschile:

• Mancato o ridotto sviluppo dei testicoli.
• Diminuzione della densità ossea.
• Massa muscolare ridotta.
• Disfunzione erettile.
• Calo della libido.
• Infertilità.
• Micropene.
• Testicoli ritenuti.

Sintomi nei pazienti di sesso femminile:

• Amenorrea (assenza del ciclo mestruale).
• Sviluppo incompleto del seno.
• Infertilità.

Sintomi che interessano entrambi i sessi:

• Ridotta capacità o completa incapacità di percepire gli odori (iposmia o anosmia).
• Pubertà ritardata o totalmente assente.
• Diminuzione della densità ossea (con maggiore rischio di osteoporosi).
• Altre possibili manifestazioni non correlate alla sfera riproduttiva:
  • Labiopalatoschisi.
  • Problemi uditivi.
  • Anomalie scheletriche come dita corte.
  • Anomalie dentali.
  • Disturbi oculomotori.
  • Anomalie renali.‍

‍Cause e fattori di rischio

Nella maggior parte dei casi, la Sindrome di Kallmann è sporadica, ovvero insorge in modo imprevedibile anziché essere trasmessa per via ereditaria. Tuttavia, talora vi sono precedenti in famiglia; in tal caso, il meccanismo di trasmissione dipende dallo specifico gene coinvolto.^6,7

Sebbene i ricercatori siano riusciti a identificare alcune delle variazioni genetiche che entrano in gioco e abbiano compreso i pattern di ereditarietà, sono in corso ancora studi per stabilire in che modo e a che punto si verificano queste mutazioni. Tuttavia, dalle informazioni in nostro possesso sappiamo che queste alterazioni genetiche possono essere ereditate attraverso svariati meccanismi:

• La trasmissione autosomica recessiva si verifica quando si eredita il gene difettoso da entrambi i genitori, che normalmente ne sono portatori ma non manifestano alcun sintomo.
• La trasmissione autosomica dominante si verifica quando la mutazione viene ereditata solo da un genitore (la madre o il padre).
• Si parla di ereditarietà legata al cromosoma X quando la femmina è portatrice, ma i sintomi si manifestano nei maschi. La madre può trasmettere la condizione ai figli maschi, mentre entrambi i genitori possono avere figlie portatrici del gene.
• Ora comprendiamo meglio anche una forma di ereditarietà genetica chiamata eredità oligogenica, in cui si ipotizza che mutazioni di molteplici geni agiscano in combinazione causando la malattia, rendendo ancora più complesso risalire alle sue cause genetiche.

Trattamento della Sindrome di Kallmann

Non esiste attualmente una cura per la Sindrome di Kallmann, ma sono disponibili trattamenti efficaci nella gestione della malattia.² Il trattamento normalmente dura per tutta la vita ed è incentrato sulla terapia ormonale sostitutiva, con opzioni ulteriori per recuperare la fertilità. Senza trattamento, la maggior parte delle donne e degli uomini colpiti non possono avere figli biologici a causa dell’infertilità.¹

Tuttavia, ricevere il trattamento giusto per la Sindrome di Kallmann può essere difficile, data la natura intima della malattia. Ne deriva una certa ritrosia da parte di molti medici britannici ad avviare discussioni sull’ipogonadismo, a causa di fattori culturali che inavvertitamente causano ritardi nel trattamento. Questa riluttanza si ripercuote anche sui pazienti, che esitano a richiedere un parere medico, tanto che alcune persone ricevono il trattamento per indurre la pubertà varcata la soglia dei 40 anni.⁷

Sebbene la Sindrome di Kallmann sia considerata una condizione che accompagna la persona nel corso di tutta la vita, circa il 10-15% dei pazienti può andare incontro a una guarigione spontanea del sistema ormonale, con meccanismi ancora poco chiari.⁵

La Sindrome di Kallmann non è associata a un’aspettativa di vita ridotta e i soggetti sottoposti a trattamento presentano un aspetto e una funzionalità normali, non distinguibili dalle persone senza la condizione.⁶ Se non trattata, questa patologia può determinare diverse complicazioni nell’età adulta, come una diminuzione della densità ossea, massa muscolare ridotta, infertilità e disfunzione erettile negli uomini e ciclo mestruale anomalo (amenorrea) e sviluppo incompleto del seno nelle donne.

Trattamento per la fertilità

Se la fertilità è compromessa, è necessario un trattamento aggiuntivo con gonadotropine per andare a stimolare le gonadi.⁶ Tuttavia, la terapia può fare effetto anche dopo due anni negli uomini, mentre le donne possono ovulare anche solo dopo una settimana di trattamento.⁷

Sebbene la fertilità possa essere recuperata in molti casi, l’accesso al trattamento presenta notevoli criticità. I pazienti e i professionisti sanitari possono non essere a conoscenza del potenziale di ripristinare la normale fertilità e vi è ancora esperienza limitata nelle tecniche per indurre la spermatogenesi negli uomini.⁷ Per il concepimento spontaneo, il tasso di successo si attesta a circa il 40%, a cui si aggiunge il 20-30% con la fecondazione in vitro.^7,8

Supporto e benessere complessivo

Per convivere con la Sindrome di Kallmann è necessario gestirla, ma con il supporto medico adeguato e le informazioni corrette, le persone possono condurre una vita in salute, normale e attiva.

Se tu o tuo figlio/tua figlia presentate segni come pubertà ritardata, ridotta capacità o completa incapacità di percepire gli odori o, nei maschi, testicoli piccoli o ritenuti, si consiglia di richiedere un parere medico. La diagnosi precoce e il trattamento con terapia ormonale sostitutiva possono prevenire complicazioni.

Fonti bibliografiche

1. Sindrome di Kallmann: MedlinePlus Genetics. Consultato in data 25 marzo 2024. https://medlineplus.gov/genetics/condition/kallmann-syndrome/
2. https://www.rch.org.au/kidsinfo/fact_sheets/kallmann_syndrome_an_overview/. Consultato in data 25 marzo 2024.
3. Definizione di ormone di rilascio delle gonadotropine tratta dal NCI Dictionary of Cancer Terms del NCI. Data di pubblicazione: 2 febbraio 2011. Consultato in data 25 marzo 2024. 3
4. Hypogonadotropic hypogonadism 3 with or without anosmia – NIH Genetic Testing Registry (GTR) – NCBI. Consultato in data 25 marzo 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C3550478/
5. Sindrome di Kallmann: sintomi, cause, trattamento | NORD. Consultato in data 25 marzo 2024. https://rarediseases.org/rare-diseases/kallmann-syndrome/
6. Sonne J, Lopez-Ojeda W. Kallmann Syndrome. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2024. Consultato in data 25 marzo 2024. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538210/
7. Smith N, Quinton R. Kallmann syndrome. BMJ. 2012;345:e6971. doi:10.1136/bmj.e6971
8. Morris GC, Lloyd-Evans E, Cahill DJ. Induction of spermatogenesis in men with hypogonadotropic hypogonadism. J Assist Reprod Genet. 2021;38(4):803-807. doi:10.1007/s10815-020-02058-0