Sindrome Di Klinefelter: Una Guida Completa

Concetti salienti

• La sindrome di Klinefelter (KS) è l’anomalia cromosomica più frequente negli uomini, con una prevalenza stimata tra 1/500 (0,16%) e 1/1000 (0,2%) maschi.^1–4‍
• I ragazzi e gli uomini con la sindrome di Klinefelter sono comunque geneticamente maschi e spesso non sanno neanche di avere un’anomalia cromosomica, ma occasionalmente possono insorgere problemi che richiedono un trattamento.⁵‍
• Il 10% delle diagnosi di sindrome di Klinefelter avviene prima della pubertà e solo il 26% in età adulta. La maggior parte dei soggetti colpiti non riceve mai una diagnosi.³‍
• Il 15% degli uomini che si rivolge a un medico per un problema di infertilità scopre di avere la sindrome di Klinefelter. Un sintomo comune è rappresentato da basi livelli di testosterone.⁶

Cos’è la sindrome di Klinefelter?

La sindrome di Klinefelter, che deve il suo nome all’endocrinologo americano Harry Klinefelter, è l’anomalia cromosomica più frequente tra gli uomini, generalmente dovuta alla presenza di un cromosoma X in più nel proprio assetto genetico.² Sebbene nell’80-90% dei casi i bambini con la sindrome di Klinefelter nascano con 47 cromosomi (perché si aggiunge una copia extra del cromosoma X), in un numero più esiguo di casi si possono verificare altre variazioni.⁷

Nonostante la sua incidenza piuttosto elevata all’interno della popolazione maschile, con una prevalenza alla nascita di circa 1 su 600 individui, si stima che il 64% dei pazienti con la sindrome di Klinefelter non riceva mai una diagnosi.^4,7,8 La condizione rimane ampiamente sottodiagnosticata a causa della natura vaga dei sintomi a essa associati e all’entità con cui si manifestano nel tempo.

Tutto quello che c’è da sapere sui cromosomi

Il DNA, o acido desossiribonucleico, è una lunga sequenza di molecole genetiche contenente le istruzioni necessarie per la crescita, lo sviluppo, il funzionamento e la riproduzione delle cellule.⁹ I cromosomi sono affini a strutture a forma di X formate da porzioni di DNA tagliate per essere più utilizzabili. Invece di un’unica lunga catena di DNA, i cromosomi consentono di organizzare il DNA in sezioni, come una biblioteca dove i libri sono ripartiti per volumi per facilitarne la consultazione e l’organizzazione.

Il DNA all’interno dei cromosomi si divide in porzioni chiamate geni, ognuna delle quali codifica proteine specifiche. Le cellule umane generalmente contengono 46 cromosomi, suddivisi in 23 coppie. Ogni coppia contiene un cromosoma ereditato da ciascun genitore: 23 dalla madre e 23 dal padre. La 23^a coppia è nota come cromosomi sessuali, in quanto determinano il sesso dell’individuo: le femmine hanno due cromosomi X (XX), mentre i maschi hanno un cromosoma X e uno Y (XY).¹⁰

La sindrome di Klinefelter si verifica quando un bambino nasce con una copia extra del cromosoma X, pertanto la 23^a coppia è XXY anziché XY. Questa deviazione dal normale corredo cromosomico XY determina le varie manifestazioni cliniche associate alla sindrome di Klinefelter. Nel 10-20% dei pazienti con sindrome di Klinefelter si riscontrano altre anomalie cromosomiche, tra cui:^3,8

• ‍Aneuploidie maggiori: tre o più cromosomi X (XXXY), o un cromosoma X e un cromosoma Y extra (XXYY).^2,3,7‍
• Mosaicismo: un mix di cellule normali e alterate. Alcune cellule presentano la normale combinazione cromosomica XY, mentre altre hanno una combinazione anomala (XXY, XXXY, XXYY ecc.)¹¹‍
• Anomalie strutturali del cromosoma X: normale combinazione XY, ma il cromosoma X è difettoso.

Segni e sintomi della sindrome di Klinefelter

Come già accennato, i sintomi della sindrome di Klinefelter sono poco specifici, dato che sono variabili per tipologia e gravità. Generalmente le persone con sindrome di Klinefelter possono presentare le caratteristiche fisiche seguenti:^3,4

• Statura sopra la media
• Testicoli di dimensioni ridotte e duri
• Ridotta quantità di peli e capelli
• Fianchi larghi e spalle strette
• Ginecomastia (aumento del volume delle mammelle)

Oltre a questi sintomi fisici, la sindrome di Klinefelter è associata anche a problemi cognitivi, comportamentali e di fertilità, oltre a essere precursore di numerose altre patologie, tra cui: diabete di tipo 2, osteoporosi, malattie cardiovascolari, coaguli di sangue, malattie autoimmuni come il lupus, ipotiroidismo, ansia, depressione e, molto raramente, cancro al seno negli uomini.^4,5,7,8

La diagnosi di sindrome di Klinefelter può essere ancora più difficile nei bambini e nei ragazzi, a causa della scarsa specificità dei sintomi:^2,5,8

• ‍Nei neonati e bambini piccoli i sintomi possono comprendere debolezza muscolare, articolazioni molto flessibili, ritardo nel raggiungimento delle tappe di sviluppo psicomotorio, come la posizione seduta o i primi passi, una disposizione più pacata o passiva, testicoli ritenuti o la presenza di un solo testicolo o un pene di piccole dimensioni.‍
• Durante l’infanzia i soggetti affetti possono manifestare timidezza, scarsa fiducia in sé, difficoltà nella lettura e scrittura, deficit di attenzione, lieve dislessia o disprassia, bassi livelli di energia e difficoltà a socializzare o esprimere le emozioni.‍
• Nell’adolescenza possono comparire segni quali una notevole statura insolita per la famiglia, braccia e gambe molto lunghe, fianchi larghi, riduzione del tono muscolare, rallentamento della crescita di capelli e peli, testicoli duri e di piccole dimensioni e aumento del volume delle mammelle.‍
• Nell’età adulta i problemi più frequenti comprendono l’infertilità, il calo della libido, testicoli duri e di piccole dimensioni e difficoltà all’erezione.

È importante sottolineare che molti soggetti con la sindrome di Klinefelter presentano solo alcuni di questi sintomi e conducono una vita in salute e normale. I sintomi sono estremamente variabili, pertanto la diagnosi è difficile. Alcune persone presentano sintomi molto lievi, mentre altre possono avere problemi più gravi. Negli adulti la preoccupazione principale tende a essere l’infertilità ed è spesso proprio la difficoltà a concepire a far scattare le indagini che portano alla diagnosi.

Cause e fattori di rischio per la sindrome di Klinefelter

Se in famiglia c’è un bambino con la sindrome di Klinefelter, la probabilità che nasca un altro bambino con la medesima condizione è molto bassa, a dimostrazione che non sussiste un significativo rischio di ereditarietà.⁴ Pertanto, la sindrome di Klinefelter non è a trasmissione diretta da genitore a figlio, ma è imputabile a un’anomalia casuale, o mutazione, che insorge spontaneamente durante la formazione delle cellule riproduttive in uno dei genitori.^2,5 Questa mutazione casuale può verificarsi nella cellula uovo della madre o nello sperma del padre con probabilità identiche.³

Dagli studi effettuati è emerso che il rischio che nasca un bambino con sindrome di Klinefelter è direttamente correlato con l’età della madre al parto.² L’influenza dell’età paterna sul rischio di sviluppare la patologia, invece, non è ancora acclarata.⁷

Diagnosi di sindrome di Klinefelter

La diagnosi di sindrome di Klinefelter si basa principalmente sull’identificazione dei sintomi riconducibili alla malattia. La diagnosi viene confermata attraverso l’accertamento della presenza di un cromosoma X in più, spesso effettuato attraverso l’esame del cariotipo.⁵ La procedura si svolge prelevando un piccolo campione di sangue o pelle dall’individuo, da esaminare al microscopio. Il vantaggio dell’esame del cariotipo consiste nella sua affidabilità in qualsiasi fase della vita di una persona, pertanto si tratta della metodologia d’elezione per la diagnosi.

Sebbene quest’analisi sia disponibile e consenta di diagnosticare anomalie cromosomiche come la sindrome di Klinefelter prima della nascita, a causa del rischio di aborto spontaneo, questi esami di solito vengono effettuati solo per le gravidanze ritenute a maggior rischio, per esempio, a causa di fattori quali l’età della madre e anamnesi personale/familiare di anomalie cromosomiche.⁶

In assenza di un esame del cariotipo, la diagnosi di sindrome di Klinefelter resta molto complessa, data la frequente variabilità e lieve entità dei sintomi. Si stima che solo il 10% delle diagnosi di sindrome di Klinefelter avviene prima della pubertà e solo il 26% in età adulta.^3,8

A volte la sindrome di Klinefelter viene scoperta casualmente. Per esempio, gli adulti in cura per problemi di fertilità possono essere sottoposti a esami ormonali, da cui emerge che circa il 15% degli uomini che soffrono di infertilità sono affetti da sindrome di Klinefelter.^6,7 Gli esami ormonali generalmente rilevano bassi livelli di testosterone e livelli elevati di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo stimolante (FSH).⁷ Ciononostante, i pazienti potrebbero ricevere una diagnosi errata di ipogonadismo e non ricevere mai la diagnosi di sindrome di Klinefelter.

Pertanto, è necessaria una maggiore sensibilizzazione e servono strategie di screening più esaustive per assicurare un intervento tempestivo per la gestione della sindrome di Klinefelter, data la scarsa specificità delle sue manifestazioni in molti casi.¹²

Trattamento della sindrome di Klinefelter

Non esiste un trattamento univoco e specifico per la sindrome di Klinefelter. Si punta a intervenire su diversi aspetti della condizione, soprattutto attraverso la terapia sostitutiva del testosterone e modifiche allo stile di vita.^4,5

Nei soggetti con sindrome di Klinefelter, la terapia sostitutiva del testosterone viene avviata intorno alla pubertà o quando i sintomi si manifestano in età adulta. La terapia sostitutiva del testosterone punta a normalizzare i livelli di testosterone, che possono contribuire a migliorare lo sviluppo fisico, i livelli di energia, l’umore e la densità ossea, pur non risolvendo i problemi di fertilità.⁷

• Nei bambini il testosterone può essere somministrato sotto forma di gel o compresse, mentre gli adulti possono applicare gel o sottoporsi a iniezioni.
• Con la pubertà, la terapia sostitutiva del testosterone può favorire l’abbassamento del timbro della voce, la crescita di peli e capelli, l’aumento della massa muscolare, la riduzione del grasso corporeo e l’incremento dei livelli di energia. È anche correlata a un miglioramento nell’apprendimento e a livello comportamentale.
• Tra i possibili vantaggi della terapia sostitutiva del testosterone figurano anche il miglioramento dell’umore e dell’autostima, una maggiore energia e potenzialmente un rischio ridotto di osteoporosi.

Maggiori informazioni sulla terapia sostitutiva del testosterone

Per i problemi di fertilità si possono valutare opzioni come le tecniche di recupero del liquido seminale associate a tecniche di procreazione assistita.^4,8 Ai pazienti va fornita anche consulenza su modifiche allo stile di vita che possono ridurre il rischio di patologie correlate come diabete, malattie cardiovascolari e osteoporosi. Si consiglia di svolgere regolarmente attività fisica, di seguire una dieta equilibrata, di non fumare e di evitare un consumo eccessivo di alcolici.

Il trattamento della sindrome di Klinefelter richiede non solo di correggere lo squilibrio ormonale con la terapia sostitutiva del testosterone, ma anche di promuovere il benessere complessivo della persona a livello fisico e mentale attraverso un mix di interventi medici, modifiche allo stile di vita e supporto psicologico. Quest’ultimo è fondamentale, perché i soggetti con sindrome di Klinefelter possono andare incontro a problematiche come depressione e ansia che, se non affrontate, possono aggravarsi nel tempo.

Potresti avere la sindrome di Klinefelter? Ecco cosa fare

La diagnosi precoce e l’intervento tempestivo possono migliorare notevolmente la qualità della vita e gli esiti degli individui con sindrome di Klinefelter.⁴ Pertanto, chiunque tema di poter avere questa condizione deve attivarsi per giungere a una diagnosi e avviare il trattamento.

Se credi di poter avere la sindrome di Klinefelter o che possa averla tuo figlio, la prima cosa da fare, e la più importante, è rivolgersi a un professionista sanitario. I passi successivi saranno stabiliti sulla base di una discussione dettagliata circa i sintomi, l’anamnesi e le preoccupazioni del paziente.

Per i genitori in attesa preoccupati per l’esposizione del feto a fattori di rischio o per l’anamnesi familiare di anomalie cromosomiche, si consiglia di valutare con un professionista sanitario la possibilità di eseguire test di screening prenatale.

Fonti bibliografiche

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3. Bonomi M., Rochira V., Pasquali D., Balercia G., Jannini EA., Ferlin A. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest. 2017;40(2):123-134. doi:10.1007/s40618-016-0541-6
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6. How do health care providers diagnose Klinefelter syndrome (KS)? | NICHD - Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Pubblicato il 9 gennaio 2024. Consultato in data 25 marzo 2024. https://www.nichd.nih.gov/health/topics/klinefelter/conditioninfo/diagnosed
7. Kanakis GA, Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism. 2018;86:135-144. doi:10.1016/j.metabol.2017.09.017
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10. Chromosomes and DNA - Cell division - AQA - GCSE Combined Science Revision - AQA Trilogy - BBC Bitesize. Consultato in data 25 marzo 2024. https://www.bbc.co.uk/bitesize/guides/z2kmk2p/revision/1
11. Nieschlag E. Klinefelter Syndrome. Dtsch Ärztebl Int. 2013;110(20):347-353. doi:10.3238/arztebl.2013.0347
12. Nieschlag E., Ferlin A., Gravholt CH., et al. The Klinefelter syndrome: current management and research challenges. Andrology. 2016;4(3):545-549. doi:10.1111/andr.12208